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What’s new in renal pathology

 

Steno Sentinelli

Tumori renali cistici

Il carcinoma renale rappresenta circa il 3% di tutte le neoplasie epiteliali maligne ed interessa più spesso il sesso maschile rispetto al sesso femminile con un rapporto intorno a 1.5 a 1. Negli ultimi venti anni si è verificata una autentica esplosione di informazioni riguardo questa neoplasia con l’identificazione di nuove realtà clinico-patologicheclassificativo sia riguardo il reale potenziale di malignità. Recenti studi di biologia molecolare hanno indicato la possibilità per il carcinoma renale a cellule chiare di manifestarsi direttamente come una neoplasia cistica attraverso mutazioni del gene VHL che condizionano l’attività dell’HIF-1α, ma soprattutto la funzionalità di un organulo cellulare sensoriale microtubulare, il cosiddetto clium primario, la cui progressiva scomparsa sembra comportare la diretta formazione di neoplasie cistiche.(1-2). Praticamente tutti i tumori renali possono presentarsi in forma cistica, esistono, tuttavia, alcune neoplasie del rene che costantemente si manifestano come neoplasie cistiche: il carcinoma renale cistico multiloculare, il nefroma cistico, il tumore misto epiteliale e stromale, il carcinoma tubulocistico, il carcinoma associato alla malattia renale cistica acquisita, il carcinoma papillare a cellule chiare. Ognuna di queste entità patologiche è stata ed è oggetto di numerosi studi  che tentano di definirne in maniera esaustiva.imultiloculare l’identificazione della perdita del braccio corto del cromosoma 3 mediante studi condotti con tecnica FISH ha permesso di confermare tale neoplasia come un sottotipo di carcinoma renale a cellule chiare a basso potenziale di malignità (3). Il nefromastromale sono neoplasie caratterizzate da aspetti clinici, istologici e patogenetici largamente sovrapponibili con presenza di forme neoplastiche intermedie. E’ stato proposto, pertanto, di comprenderli sotto l’acronimo REST (renal epithelial and stromal tumor) (4), ancorché sono indubbiamente necessari ulteriori studi di biologia molecolare a conferma di tale associazione.  Il carcinoma tubulocistico rappresenta una neoplasia a basso potenziale di malignità non riportata nella classificazione WHO del 2004 sui tumori sistema urinario e considerata come una variante del carcinoma dei dotti collettori di basso grado. Tale neoplasia, invece, presenta un immunofenotipo diverso da quello del carcinoma dei dotti collettori e ciò sembra porla in un contesto classificativo del tutto autonomo (5). Infine un argomento di grande interesse è rappresentato dalle neoplasie che insorgono in pazienti dializzati. Premesso che i reni di pazienti dializzati hanno un rischio cento volte superiore di sviluppare una neoplasia rispetto alla popolazione normale, sono state recentemente riconosciute nella malattia renale cistica acquisita di tali pazienti due nuovi tipi di carcinoma renale. Il primo tipo è rappresentato dal carcinoma renale associato alla malattia renale cistica acquisita. Si tratta di una neoplasia che compare soltanto in presenza della malattia renale cistica acquisita, mentre non è mai stata osservata nella malattia renale in fase terminale in assenza di cisti (6). Il carcinoma renale associato alla malattia cistica renale acquisita è caratterizzato istologicamente dalla presenza di depositi di cristalli di ossalato di calcio ben visibili a luce polarizzata. Si presume che tali depositi possano essere causa di danni al DNA delle cellule renali e quindi del successivo sviluppo del carcinoma a cellule renali (7). Il secondo tipo è rappresentato dal carcinoma renale papillare a cellule chiare presente sia nella malattia citica renale acquisita, sia nella malattia renale in fase terminale, sia nei reni indenni da malattia. Si tratta di una neoplasia con caratteri morfologici, immunoistochimici e citogenetici del tutto peculiari e che in ultima analisi deve essere considerata come una nuova forma di carcinoma renale (8). E’ evidente come tutte le neoplasie cistiche menzionate necessitino di ulteriori studi soprattutto di ordine genetico e di biologia molecolare sia per una corretto inquadramento classificativo sia per l’identificazione di eventuali target terapeutici adeguati. caratterizzate da peculiari alterazioni morfologiche e citogenetiche. A tale proposito i tumori renali cistici sono indubbiamente di grande interesse in quanto pongono problemi sia sotto il profilo caratteri istologici ed il comportamento biologico. Nel carcinoma renale cistico cistico ed il tumore misto epiteliale e

                                                                                                                                                            ٪

                                                                  BIBLIOGRAFIA

 

1)      Moch H.. Cystic renal tumors: new entities and novel concepts. Adv. Anat. Pathol. 2010; 17: 209-214.

2)      Montani M.. et al. VHL-gene deletion in single renal tubular epithelial cells and renal tubular cysts: further evidence for a cyst-dependent progression pathway of clear cell renal carcinoma in von Hippel-Lindau disease. Am. J. Surg. Pathol. 2010; 34: 806-815.

3)      Halat S. et al. Multilocular cystic renal cell carcinoma is a subtype of clear cell renal cell carcinoma. Mod.. Pathol. 2010; 23: 931-936.

4)      Turbiner J. et al. Cystic nephroma and mixed epithelial and stromal tumor of kidney: a detailed clinicopathologic analysis of 34 cases and proposal for renal epithelial and stromal tumor (REST). Am. J. Surg. Pathol. 2007; 31: 489-500.

5)      Amin M..B. et al. Tubulocystic carcinoma of the kidney. Clinicopathologic analysis of 31 cases of a distinctive rare subtype of renal cell carcinoma. Am. J. Surg. Pathol. 2009; 33: 384-392.

6)      Tickoo S.K. et al. Spectrum of epithelial neoplasms in end-stage renal disease: an experience from 66 tumor-bearing kidneys with emphasis on histologic patterns distinct from those in sporadic adult renal neoplasia. Am. J. Surg. Pathol. 2006; 30:141-153.

7)      Fleming S. Renal cell carcinoma in acquired cystic disease. Histopathology 2010; 56: 395-400.

8)      Gobbo S. et al. Clear cell papillary renal cell carcinoma. A distinct histopathologic and molecular genetic entity. Am. J. Surg. Pathol. 2008; 32: 1239-1245.


 

 What’s new in prostate pathology

 

Pantaleo Bufo

Nel corso degli ultimi due anni il carcinoma della prostata (CaP) è stato oggetto di interessanti ricerche che hanno prodotto numerose innovazioni nel campo della diagnosi clinica e hanno generato rilevanti novità assieme ad importanti ed ancora irrisolti problemi nell’ambito della diagnostica istopatologia.

Per quel che riguarda le novità nel campo della diagnosi clinica bisogna ricordare che l’introduzione e l’uso del PSA, per lo screening e l’individuazione del CaP ha modificato l’evoluzione clinica del CaP negli ultimi decenni. La determinazione del PSA infatti rappresenta la più diffusa modalità di screening per tumori solidi. La sua utilizzazioneroutinaria soprattutto a causa della sua scarsa specificità è stata oggetto di numerose controversie. Dati recenti come quelli forniti dal Prostate Cancer Prevention Trial iniziato nel 2003 hanno mostrato che esiste un numero significativo di uomini affetti da CaP anche nel range del PSA considerato normale (PSA < 4 ng/ml) e che  molti di questi cancri con range normale di  PSA sono di grado elevato e sono clinicamente significativi.

Sono stati fatti numerosi tentativi per migliorare le performance di questo analita quali la PSA density, i range di PSA specifici per età, il rapporto PSA free/totale, il PSA non complessato, la PSA density, PSA velocity e il proPSA.

Questi tentativi hanno mostrato una qualche applicabilità solo a limitati gruppi di pazienti. Secondo i più scettici si è dunque alla fine dell’era del PSA. La ricerca ha fornito recentemente numerosi nuovi candidati per lo screening che è indispensabile conoscere.

I più noti sono il PCA3, la ipermetilazione del promoter e lo studio di Trans membrana proteasi serina 2 ER gene fusion. I nuovi candidati appartengono a categorie differenti (geni presenti nella prostata neoplastica e non in quella normale, modificazioni epigenetiche quali l’ipermetilazione, modificazioni istoniche etc., riarrangiamenti genici e fusioni geniche, polimorfismi dei cromosomi)

Come è noto le caratteristiche del biomarker ideale sono rappresentate dalla specificità per la malattia, da un ottimale rapporto costi/benefici, da scarsa o nulla invasività, da riproducibilità, sensibilità e correlazione con l’evoluzione della malattia.

Il PCA3 è un ottimo candidato benché sia caratterizzato da costi attualmente ancora elevati. Descritto da Bussemakers et al. nel 1999 come  mRNA non codificante prostata-specifico iper-espresso nel cancro e poco espresso nel parenchima normale è un  gene iperespresso in oltre il 90% delle prostate neoplastiche. PCA3 è prostata-specifico, ma non è cancro-specifico.

Dettagli completi su questo esame e sulla sua metodologia sono riportati in una recente monografia (Groskopf, 2006). In sintesi: si esegue una esplorazione digito-rettale della prostata applicando una ferma pressione su entrambi i lobi, tanto da deprimerla di 1 cm dalla base verso l’apice e latero-medialmente,. Si eseguono tre pressioni per ogni lobo, quindi si raccolgono i primi 20-30 ml di urina emessa che vengono tenuti in ghiaccio ed esaminati con entro 4 ore, dopo averli mescolati con un tampone stabilizzante al fine di ricercare il PCA3 mRNA (RNA messaggero) mediante un metodo di amplificazione degli acidi nucleici. I

in uno studio multicentrico prospettico su 570 uomini Deras et al, valutando il PCA3  immediatamente prima della biopsia prostatica con un cut-off di PCA3 di 35 ha dimostrato  una sensibilità del 54% una specificità del 74% con AUC di 0.69 in confronto a quello del PSA di 0.55.

Altri due importanti ed interessanti risultati di questo studio sono:

1. non vi erano differenze significative fra soggetti sottoposti alla prima biopsia e  soggetti con una precedente biopsia negativa suggerendo che PCA3 è efficace in entrambi i gruppi;

2. il PCA3 non è correlato con il volume prostatico al contrario del PSA.

3. il PCA3 in combinazione con altri fattori (DRE, volume prostatico, PSA totale) in un nomogramma incrementa l’AUC fino  a 0.75.

EPCA e EPCA-2, individuate da Getzenberg e coll alla Johns Hopkins University, sono proteine strutturali nucleari rinvenute inizialmente in carcinomi della prostata, ma non nella ipertrofia o nella iperplasia prostatica. Approfondite indagini immunoistochimiche hanno localizzato l’EPCA nelle ghiandole normali in prossimità del carcinoma prostatico, ma non nell’IPB o in prostate normali di donatori d’organo. Quindi sebbene rinvenuto anche nel parenchima normale l’EPCA è potenzialmente più cancro-specifico del PSA. Gli stessi ricercatori hanno sviluppato un Elisa essay basato su EPCA-2 sebbene siano stati sviluppati anticorpi specifici per tre distinti epitopi di EPCA-2: EPCA-2.22, EPCA-2.19 e EPCA-2.4 e la maggior parte dei dati sono focalizzati sulla correlazione fra i livelli di EPCA2.22 e la individuazione del CaP. Leman e coll su un campione di 385 pazienti che comprendeva un ampio spettro di carcinomi e controlli normali utilizzando un essay per il EPCA-2.22, con un cut-off di 30 ng/ml mostrava una specificità del 92% (95% CI, 85%–96%) e una sensibilità del 94% (95% CI, 93%–99%) in confronto ad una specificità del 65% (95% CI, 55%–75%) per il PSA nello stesso gruppo di pazienti.

Ma è molto importante sottolineare che  questo assAy è molto accurato anche nel distinguere  malattia localizzata da forme extracapsulari con  una AUC of 0.89 (95% CI, 0.82– 0.97, P< 0.0001) a differenza del PSA che ha solo un AUC di 0.62 (95% CI, 0.50–0.75, P = 0.05).

L’ipermetilazione dei dinucleotidi C-G le cosiddette isole CpG sono state identificate per numerosi geni in diversi tumori. Sono presenti nelle regioni promoters di molti geni e in condizioni normali non sono metilate. La metilazione delle regioni promoter di queste isole rappresenta una modificazione epigenetica che può dar luogo ad un silenziamentotrascrizionale e ad una eterocromatizzazione che induce presumibilmente la trasformazione o la progressione neoplastica.

Nel CaP sono stati identificati numerosi geni con ipermetilazione aberrante come GSTP1, APC, MGMT RASSF1 PTGS2 RARbeta

Con la PCR Quantitativa sono stati identificati quantitativamente geni difettivi metilati.

Con la scoperta delle traslocazioni cromosomiche dell’androgen-regulated TMPRSS2 all’ETS transcription factors sono stati fatti numerosi tentativi focalizzati non soltanto sul meccanismo mediante il quale la traslocazione produce il proprio effetto, ma anche sulle potenziali applicazioni diagnostiche di questi riarrangiamenti cancro-specifici.

Tali riarrangiamenti del DNA sono stati riscontrati in circa il 50%-60% di tutti i tumori prostatici. Inoltre vi sono differenti varianti di splice di queste fusioni. E’ interessante notare come questi differenti sottotipi e varianti splice siano associati con particolari storie naturali e le indagini sono state centrate sulla correlazione delle varianti splice nei confronti delle recidive e dei decessi cancro specifici nelle coorti seguite con watchful waiting.

Passando ora a considerare le novità e gli importanti ed ancora irrisolti problemi nell’ambito della diagnostica istopatologia va detto che dopo circa 5 anni di relativa tranquillità dopo la conferenza ISUP tenutasi nel 2005 dalla fine del 2009 si sono susseguiti una serie di lavori che, da un lato tendono ad una revisione del sistema di scoring di Gleason o comunque ad un suo aggiornamento e questo soprattutto da parte del gruppo di J. Epstein dall’altra che sottolineavano, al fine di evitare equivoci, la necessità di chiarire in maniera inequivocabile il tipo di sistema utilizzato. Da un lato infatti Trock e colleghi del gruppo di Epstein propongono alla fine del 2009 di introdurre dei gradi intermedi qualora fosse presente un pattern terziario elevato sia pure quantitativamente limitato.  Il grading così modificato potrebbe essere di di applicazione complessa, dato che non abbiamo per così dire non è stato ancora “digerito” il sistema ISUP 2005. Va detto peròche i dati delle curve di sopravvivenza riportati nel lavoro sembrano fornire un netto sostegno a tale revisione.

Agli inizi del 2010 Epstein ha ribadito questa esigenza in un importante lavoro sul J of Urology.

Montironi e colleghi in un lavoro pubblicato in settembre di quest’anno sottolinea l’importanza di tener ben presente le differenze fra il sistema classico di Gleason e quello ISUP 2005 e nota che tali differenze rendono difficoltosa la comparazione di casistiche pre e post ISUP 2005 sottolineando comunque che l’impatto sulla prognosi  e sulla terapia impone di indicare chiaramente nelle diagnosi a quale sistema si fa riferimento.

Nella diagnosi differenziale fra CaP e lesioni sospette, indicate con l’acronimo Atypical Small Acinar Proliferation, si utilizzano, fra gli altri, criteri come le dimensioni dell’area sospetta, il numero di acini atipici, la presenza di nuclei ipercromici e di nucleoli prominenti, ma generalmente si ammette che la capacità di distinguerle dal carcinoma dipende in definitiva dall’esperienza e dalla dimestichezza del singolo patologo.

Quando non si riscontra adenocarcinoma in una prostatectomia radicale, dopo che è stata emessa tale diagnosi su di un singolo focolaio, possono insorgere problemi medico-legali.

Le ragioni di tale mancata individuazione possono essere:

1. lesione troppo piccola per essere individuata in un preparato routinario

2. erronea valutazione dell’agobiopsia

3. scambio di campioni bioptici

Nel corso di una recente indagine è stato dimostrato che i patologi considerati esperti tendono ad avere un maggiore accordo nell’emettere la diagnosi rispetto ai generalisti

Peraltro anche gli esperti per foci che comprendano meno di 6 acini dimostrano un’elevata variabilità diagnostica.

Ne consegue che quando si ha a disposizione un focolaio sospetto costituito da meno di 6 ghiandole atipiche è consigliabile una consultazione intercollegiale

 

Take Home Messages

Dobbiamo:

imparare rapidamente a confrontarci con i risultati di esami di laboratorio innovativi e con marker più accurati

definire accuratamente le modalità di grading utilizzate e riportarle nella diagnosi

avere chiari i limiti nella diagnosi di lesioni che rientrano nell’area del sospetto per carcinoma e mettere in conto l’eventualità di un confronto “intra-dipartimentale” e se necessario anche  con “esperti esterni”.


Massimo Freschi – H San Raffaele - Milano

Valutazione intraoperatoria dei margini di resezione della prostata

L’esame istologico intraoperatorio dei margini di resezione in corso di prostatectomia radicale è eseguito con il duplice scopo di ottenere la radicalità oncologica dell’intervento e di preservare i fasci neuro vascolari laterali della prostata, per consentire una miglior ripresa delle funzionalità fisiologiche (continenza e potenza).

La presenza di cellule neoplastiche sul margine di resezione, opportunamente marcato con china, viene rappresentato graficamente come R1 (TNM),  SM+ e/o pT2/3+ (ADASP); è raccomandabile specificare se il coinvolgimento del margine sia focale o diffuso.

Vi sono ormai alcune evidenze in letteratura che i pazienti in stadio pT2 R1 abbiano prognosi simile a pazienti in stadio pT3a R0 (margini indenni da neoplasia). Non esiste attualmente concordanza sull’opportunità di prescrivere radioterapia a tutti i pazienti in stadio pT2 R1.

Le tecniche chirurgiche di prostatectomia radicale nerve sparing e ultimamente quelle che utilizzano robot, possono giovarsi della valutazione intraoperatoria dei margini di resezione.

La tecnica che utilizziamo da 2005 prevede la chinatura dei margini laterali e apicale da parte dell’urologo; dopo aver pesato l’organo, il patologo procede alla asportazione con bisturi e forbici del margine chinato unitamente a sottile strato di parenchima sottostante (spessore di 3-6 mm). Ciò consente l’analisi intraoperatoria, senza alterare significativamente l’architettura dell’organo per l’esame istologico definitivo.

Considerando esclusivamente le prostatectomie robotiche, in 170 su 330 si è valutato intraoperatoriamente lo stato dei margini; in 38 casi (22%) il tumore si estendeva ai margini di resezione. L’ampliamento del margine con sacrificio del fascio neuro vascolare ha consentito di ritrovare neoplasia in 10 su 38 pazienti (26%). Pertanto in circa ¾ dei pazienti è stato possibile correggere lo stadio patologico da R1 a R0. In questi casi tuttavia l’asportazione del fascio neuro vascolare non si è rivelata a posteriori indispensabile.

L’ulteriore esperienza in questo campo potrà consentire di selezionare sempre meglio i pazienti che potranno trarre il maggior beneficio da questa procedura.

 

 

What’s new in adrenal gland pathology

 

 

Marina Scarpelli

Uno dei problemi principali nella patologia del surrene è la diagnosi differenziale fra adenomi e carcinomi. Allo stato attuale, la diagnosi differenziale è basata su una serie di 9 criteri morfologici definiti da Weiss ( 1,2). Questo approccio, quando applicato in maniera corretta, offre una sensibilità del 100% ed una specificita’ del 96% nel predire la malignità per uno score ≥ 3. Tuttavia  non è applicabile ad alcune categorie di tumori come quelli pediatrici e quelli oncocitari ed è inoltre gravato da una bassa concordanza interpersonale per alcuni dei parametri presi in considerazione. Inoltre questo sistema non offre informazioni di tipo prognostico (non tutti i tumori surrenalici istologicamente  target molecolari per la terapia. maligni si comportano in maniera aggressiva) e neppure propone

Recentemente diversi autori sono stati messi a punto algoritmi  utilizzabili per incrementare la accuratezza e riproducibilità delle diagnosi e per facilitare la applicazione nella pratica. Nel 2007 Blanes e coll. (3), utilizzando una serie di casi che includeva 82 iperplasie nodulari, 78 adenomi e 32 carcinomi, ha proposto un algoritmo diagnostico nel quale il numero di figure mitotiche (>5/50 HPF) e la SD del numero di figure mitotiche/HPF > 0.3 rappresentano il criterio di malignità più importante. Nel 2009 Volante e coll (4) basandosi su una serie di 92 carcinomi e 47 adenomi, hanno proposto un algoritmo diagnostico semplificato rispetto al sistema di Weiss nel quale la presenza di distruzione della struttura reticolare associata ad almeno 1 dei seguenti parametri (indice mitotico >5/50 HPF, presenza di necrosi e presenza di invasione vascolare) permette di riconoscere un tumore maligno con una sensibilità e specificità del 100%.  

L’utilizzo dell’immunoistochimica a fini della diagnostica differenziale è stato affrontato in particolare per quanto riguarda il profilo immunoistochimico del carcinoma corticosurrenalico rispetto all’epatocarcinoma ed al carcinoma renale e per quanto riguarda la diagnosi differenziale delle lesioni corticali dal feocromocitoma. Il problema può essere particolarmente rilevante quando il materiale a disposizione è limitato come nel caso di biopsie. Attualmente i marker principali utilizzati per differenziale neoplasie surrenaliche corticali da altre masse sono rappresentati dal Melan-A e Inibina alfa. Con l’utilizzo di entrambi è in genere possibile raggiungere un elevato livello di accuratezza diagnostica ma la colorazione può essere focale e l’intensità variabile pertanto, in casi dubbi, è stato suggerito l’utilizzo di marker aggiuntivi quali D2-40 e Fattore Steroidogenetico-1 (SF-1). (5-6-7). Sangoi e McKenney (8) hanno pubblicato di recente uno studio sull’utilizzo di marker immunoistochimici utilizzabili per la distinzione fra lesioni corticali e feocromocitoma.    

Fra i marker molecolari più comunemente studiati e identificati con una certa riproducibilità vi sono mutazioni del gene TP53 e overespressione di IGF2. In particolare, overespressione di IGF2 combinata con MIb1ha mostrato una sensibilità del 100% e una specificità del 95.5% nel differenziare carcinomi da adenomi. Altri marker molecolari coinvolti  nella cancerogenesi adrenocorticale con potenziale applicazione diagnostica e prognostica sono attualmente in studio (10).

 

Bibliografia

  1. Weiss LM. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol 1984; 8:163-169
  2. Weiss LM, Medeiros LJ, Vickery AL. Pathologic features of prognostic significance in adrenocortical carcinoma. 1989; 13:2002-206
  3. Blanes A, Diaz-Cano S. Histologic criteria for adrenocortical proliferative lesions. Am J Clin Pathol 2007; 127:398-408
  4. Volante M, Bollito E, Sperone P et al. Clinicopathological study of a series of 92 adrenocortical carcinomas: from a proposal of simplified diagnostic algorithm to prognostic stratification. Histopathology 2009; 55:535-543
  5. Pan CC, Chen PC, Tsay SH et al. Differential immunoprofiles of Hepatocellular Carcinoma, renal cell Carcinoma and Adrenocortical Carcinoma. A systemic Immunohistochemical survey using Tissue Array Technique. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2005; 13: 347-352
  6. Browning L, Bailey D, Parker A, D2-40 is a sensitive and specific marker in differentianting primary adrenal cortical tumors from both metastatic clear cell renal cell carcinoma and phaeochromocytoma. J Clin Pathol 2008; 61(3):293-296
  7. Sbiera S, Schmull S, Assie G et al. High Diagnostic and Prognostic Value of Steroidogenic Factor-1 expression in Adrenal Tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2010: Jul 21 [Epub]
  8. Sangoi AR, McKenney JK. A tissue microarray-based comparative analysis of novel and traditional immunohistochemical markers in the distinction between adrenal cortical lesions and pheochromocytoma. Am J Surg Pathol 2010; 34:423-432
  9. Soon PSH, Gill AJ, Clarkson A et al. Microarray gene expression and immunohistochemistry analyses of adrenocortical tumors identify IGF2 and Ki67 as useful in differentiating carcinomas from adenomas. Endocrine-related Cancer 2009;16:573-583.
  10. Soon PS, McDonald KL, Robinson BG et al. Molecular markers and the pathogenesis of adrenocortical cancer. The Oncologist 2008; 13:548-561.


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